Nacque il 21 settembre 1452, a Ferrara, da una famiglia illustre del ducato, terzo di sette figli.
Invece di seguire la carriera medica, come voleva il padre, entrò in un convento domenicano a Bologna nel 1475, per poi trasferirsi, sei anni dopo, nel convento di San Marco a Firenze.
Nel 1486, dopo aver terminato gli studi classici (Aristotele, Tommaso d’Aquino e la filosofia medievale), si trasferì in Lombardia, dove abbandonò l’omiletica teorica per dedicarsi a una predicazione diretta, semplice e appassionata dell’amore e dell’ira di Dio. Conobbe grande popolarità come messaggero della volontà divina per la chiesa, lo stato e il singolo individuo.
Nel luglio 1491 divenne priore del convento di San Marco. Denunciò la vanità dell’umanesimo e la depravazione del clero, arrivando a rifiutare l’assoluzione a Lorenzo de’ Medici.
Dopo la caduta della casa Medicea (1494), governò, di fatto, Firenze, promulgando un governo democratico ma severamente puritano che rivendicava alla città un ruolo di guida cristiana come punto di partenza per la riforma di tutta l’Italia e della chiesa.
Sostenne Carlo VIII di Francia che invase l’Italia nel 1494, incursione che Savonarola aveva predetto.
Proclamò Firenze come repubblica il 10 giugno 1495. Fra i molti provvedimenti, abrogò la tassazione arbitraria introducendo un’imposta del 10% sulla proprietà immobiliare. Perseguì la sodomia come reato capitale e non più punibile con una semplice ammenda;
Gli si opposero gli “Arrabbiati”, sostenitori dei Medici, supportati dal papa Alessandro VI, che mal tollerava le sue “strane” interpretazioni della Bibbia e i suoi pronunciamenti profetici.
Lo stesso pontefice lo scomunicò nel 1497 per aver contravvenuto all’ordine di non predicare più.
Imprigionato, torturato e costretto a confessare crimini mai commessi, fu processato, condannato per eresia, impiccato e poi arso al rogo il 23 maggio 1498 in Piazza delle Signorie a Firenze.
Nel 1559 le sue opere furono inserite nell'Indice dei libri proibiti.
Nonostante la grande popolarità di cui ha goduto nel tempo, e le continue richieste di canonizzazione, il Vaticano non ha mai voluto riabilitarlo completamente pur essendo stato uno fra i più grandi predicatori che la Chiesa abbia mai conosciuto, anche se, forse, a parziale postumo riconoscimento, il 30 maggio 1997 l’arcidiocesi di Firenze ha inoltrato a suo carico una richiesta di beatificazione.